Сюжет Mass Effect: Andromeda не является прямым продолжением оригинальной трилогии. События стартуют сразу после завершения Mass Effect 2 — поняв, что Жнецы представляют смертельную угрозу, самые развитые расы Млечного Пути решили колонизировать Андромеду, самую ближайшую к нам галактику, на случай поражения в войне. Были построены несколько колонизационных кораблей — путь до Андромеды на них занял 600 лет, которые поселенцы провели в анабиозе.

Разработчики немного изменили подход к выбору главного героя — теперь это Скотт или Сара Райдер, в зависимости от выбранного пола. Причем брат или сестра также присутствуют в игре — с ними не раз придется пересекаться по сюжету. Разработчики обещают, что семья будет очень важна для главного героя — например, на флагмане остался отец Райдеров. На старте можно настроить внешность главного героя (и даже поменять имя), а вот классов в Andromeda больше нет. Впрочем, в процессе прохождения можно прокачивать навыки из разных веток, подгоняя персонажа под свой стиль игры.